Taotlus

Lgp Ravimiamet,

Käesolevaga esitame Teile  küsimuse inavolisiib CU programmi võimalikkuse kohta Eestis. 

Lühidalt patsiendigrupist: 

Peamine väljakutse HR+ (hormooretseptor positiivne) rinnavähi ravimisel on endokriinresistentsuse ületamine. Primaarne endokriinne resistentsus on defineeritud kui retsidiiv 2 aasta jooksul pärast adjuvantset endokriinset ravi või haiguse progresseerumist esimese 6 kuu jooksul kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi (MBC) esmavaliku endokriinravi ajal. Sekundaarne resistentsus on varajases staadiumis rinnavähi puhul defineeritud kui retsidiiv, mis tekib pärast vähemalt 2-aastast endokriinravi ning adjuvant-endokriinravi lõpetamise ajal või esimese aasta jooksul pärast seda. Kaugelearenenud rinnavähi korral määratletakse sekundaarne resistentsus kui haiguse progresseerumine pärast enam kui 6 kuud kestnud endokriinravi (Grischke, AD et al. 2020).

Soovime alustada CU programmi ravimiga inavolisiib kombinatsioonis ravimitega palbotsikliib ja fulvestrant (endokriinravi) HR+/ HER2-/PIK3CA mutatsiooniga (PIK3CAmut)  rinnavähiga patsientidel, kelle haigus on retsidiveerunud endokriinse adjuvantravi ajal või <12 kuud pärast adjuvantravi lõppu e. sekundaarse resistentsusega patsientidel.

PIK3CAmut leidub ligikaudu 40% HR+ rinnavähkide puhul ja on seotud haiguse progresseerumise ja raviresistentsuse tekkega, s.t halvema prognoosiga. Eestis tuvastab PIK3CA seotud mutatsioone Tartu Ülikooli Geneetikakeskus.

Eesti praegune ravipraktika sisaldab CDK4/6 inhibiitorit (palbotsikliib, ribotsikliib) ja SERD-i (fulvestrant) ning hetkel puudub HR+/HER2- rinnavähi patsientidel spetsiifiline sihtmärkravi PIK3CAmut esinemise korral. Inavolisiib on oma toimemehhanismilt ensüümi PI3K selektiivne inhibiitor ning soodustab selle lagunemist. On näidatud, et PI3K/AKT signaaliraja ülesreguleerimise (hyperactivation), mis on otseselt seotud muteerunud PIK3CA geeniga, tagajärgedeks on haiguse progressioon ning resistentsus endokriinravile. Seega, inhibeerides PI3K rakusisest signaali inavolisiibiga on võimalik saavutada kliiniline kasu.

Inavolisiibi efektiivsus kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga antud patsiendigrupil (n=161) on tõendatud III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus INAVO120 (NCT04191499), kus esmane tulemusnäitaja PFS (progressioonivaba elulemus) mediaan oli inavolisiibi rühmas 15 kuud võrreldes 7,3 kuuga platseebo rühmas (platseebo+palbotsikliib+fulvestrant; n=164) HR 0,43;  95%(CI) 0,32, 0,59; p < 0,0001. Mediaan jälgimisaeg oli 21,3 kuud (vaheanalüüs 29SEP2023). 

Sagedasemateks kõrvaltoimeteks (kerge ja keskmise raskusastmega) inavolisiibi + palbotsikliib + fulvestrant rühmas olid hüperglükeemia 58,6%-l patsientidest vs. platseebo + palbotsikliib + fulvestrant rühmas raporteeritud 8,6%-l patsientidest. Stomatiit / suulimaskestapõletik 51,2%-l, kõhulahtisus 48,1%; iiveldus 27,8%; lööve 25,3% inavolisiibi rühmas ravi saanud patsientidest võrreldes vastavalt 26,5%; 16%; 16,7% ja 17,3% platseebo rühmas ravi saanud patsientidega. Nimetatud kõrvaltoimeid esines inavolisiibi ravi saanud patsientide rühmas sagedamini ning neid seostatakse PI3K inhibiitorite ravimiklassiga. Mainitud kõrvaltoimed olid pöörduvad uuringuravi annuse vähendades või ajutisel katkestamisel ning leevendamiseks kasutati hüperglükeemia korral metformiini, kõhulahtisuse korral loperamiidi, lööbe korral toopilist hüdrokortisooni.

Neutropeeniat raporteeriti mõlemas uuringurühmas vastavalt 88,9%-l patsientidest inavolisiibi rühmas ja 90,7%-l patsientidest platseebo rühmas.

Tõsiseid kõrvaltoimeid (SAE-Serious adverse event) raporteeriti inavolisiibi rühmas 24,1%-l patsientidest ja 10,5%-l platseebo rühmas olnud patsientidest. Ravi katkestas kõrvaltoimete tõttu 6,8% inavolisiibi rühmas ja 0,6% platseebo rühmas ravi saanud patsientidest.

Alternatiivsed PIK3CAmut suunatud ravimid ei ole Eesti patsientidele kättesaadavad ning ühtegi sobivat kliinilist uuringut Ravimiameti andmetel ka Eestis läbi ei viida.

Patsiendi profiil (lühidalt):

·  HR+ HER2- PIK3CAmut rinnavähk

·  Lokaalselt levinud või metastaatiline haigus

·  Tehtud adjuvantravi tamoksifeeniga / aromataasi inhibiitoriga (Eestis mõlemad rahastatud)

·  Toimunud progressioon adjuvantravi ajal või <12 kuud peale adjuvantravi lõppu

·  edasine ravi fulvestrant + palbociclib + inavolisib (fulvestrant ja palbociclib on Eestis rahastatud)

·  Patsiendil ei ole diabeeti (T1/T2)

Programmi on Eestis plaanitud kaasata kuni 10 sekundaarse resistentsusega HR+/ HER2-/PIK3CAmut rinnavähi patsienti, keda ravitakse Põhja-Eesti Regionaalhaiglas, Ida-Tallinna Keskhaiglas ja Tartu Ülikooli Kliinikumis. Programmis kasutatakse inavolisiibi tablettravi (1 tablett=3 mg): 9mg (3x3mg)/PO/QD toidukordadest sõltumata kuni haiguse progressiooni või talumatuse tekkeni. Teiste kombinatsioonis olevate ravimite (palbotsikliib ja fulvestrant) annustamine toimub vastavalt kehtivatele SPC-dele.

Inavolisiibi registreerimisprotsess sekundaarse resistentsusega HR+/ HER2-/PIK3CAmut rinnavähi patsientidel on käimas ning eeldatavalt on Euroopa Ravimiameti müügiluba oodata Q2-3 2025 a. Müügiloa saamise järgselt uusi patsiente programmi ei kaasata ning sel hetkel programmis olevate patsientide ravi katab Roche kuni haiguse progressioonini või kuni 1. maini 2029 a.

Küsimus, millega teie poole pöördume, on, et kas Ravimiamet lubab sellistel tingimustel CU programmi läbi viia st. kiirelt metastaseerunud (<12 kuud) HR+ HER2- PIK3CAmut rinnavähi korral esimeses ravireas, kus puudub mutatsioonipõhine ravi?

Küsimuste korral vastame meeleldi.

Palume teie esialgset tagasisidet programmi võimalikkuse kohta võimalusel 30 juuniks 2024.

Kõike head,